Nuevas evidencias en seguridad cardiovascular de los fármacos antidiabéticos

La obligatoriedad impuesta por la FDA de realizar estudios de seguridad cardiovascular en los fármacos antidiabéticos va generando un goteo incesante de ensayos clínicos que nos van aportando evidencias que deberían permitir hacernos una idea de cuál debe ser el papel que debe ocupar cada fármaco en ese disputado segundo escalón de tratamiento, siempre por detrás de la nunca bien ponderada metformina. Hoy traemos a colación el último estudio publicado,  en este caso con exanetide semanal, así como una actualización del informe de la Agencia Canadiense  para Fármacos y Tecnología en Salud (CADTH, por sus siglas en inglés). Comenzaremos por este último.

El objetivo de este nuevo informe  del CADTH (https://www.cadth.ca/new-drugs-type-2-diabetes-second-line-therapy-recommendations-report) es actualizar su informe previo de 2013, ya que desde entonces han aparecido nuevos fármacos, incluso nuevos grupos terapéuticos. El  informe pretende contestar a tres preguntas clínicas: 1) ¿En diabéticos tipo 2 en monoterapia con metformina e inadecuado control glucémico, cual es la eficacia y seguridad comparadas de usar como fármaco de segunda línea alguno de las siguientes familias: sulfonilureas, Insulina, Inhibidores DPP-4, análogos GLP-1 o inhibidores SGLT-2? 2) ¿Cuáles son los efectos cardiovasculares comparados de las siguientes familias de fármacos: Insulina, Inhibidores DPP-4, análogos GLP-1 o inhibidores SGLT-2? Y por último 3) ¿en pacientes adultos con mal control glucémico en monoterapia con metformina cuál es el coste-eficacia comparado de  las siguientes familias de fármacos: sulfonilureas, Insulina, Inhibidores DPP-4, análogos GLP-1 o inhibidores SGLT-2 como fármacos de segundo escalón? Por razones evidentes nos limitaremos a comentar la segunda cuestión clínica. Esta revisión terapéutica se llevó a mediante una revisión sistemática donde se incluyeron ensayos clínicos realizados en pacientes con DM tipo 2, bien con control inadecuado con metformina o de alto riesgo cardiovascular, que incluían tratamiento con un fármaco antidiabético oral o inyectable o  insulina y que reportaban algunos de los resultados de interés. Se extrajeron 37 resultados finales, que incluían desde valores de HbA1c, tensión arterial,  peso, índice de masa corporal, y  por supuesto resultados cardiovasculares a largo plazo (eventos cardiovasculares mayores, mortalidad cardiovascular, mortalidad global,  etc.) Una  vez extraídos estos resultados  de los ensayos clínicos seleccionados se llevó a cabo un meta-análisis en red (MAR) de cada uno de los  resultados extraídos. Para responder a la cuestión de cuál es la eficacia cardiovascular comparada de los diferentes fármacos antidiabéticos se analizaron los datos de  17 ensayos clínicos, la mayoría de los cuales incluía pacientes en pacientes de alto riesgo cardiovascular o en prevención secundaria.  Se extrajeron 13 resultados finales para los que se realizó un MAR para las comparaciones entre clases. Los resultados de esta comparativa fueron: 

Eventos cardiovasculares mayores adversos. 5 ensayos clínicos, 50.140 participantes. No hubo diferencias significativas entre los diferentes fármacos entre sí ni comparados con placebo. Esta variable compuesta incluye mortalidad cardiovascular, IAM no mortal, ACVA no mortal.

Mortalidad total. 8 ensayos clínicos, 66.311 participantes. Los inhibidores SGLT-2 reducen de forma significativa el riesgo de mortalidad cuando se comparan con placebo (OR 0.67; IC 95 % 0.47 a 0.95) o con los i-DPP4 (OR 0,66, ICr 95 % 0.45 a 0.99).

Mortalidad CV. 6 ensayos clínicos, 30.439 participantes. Ninguno de los fármacos incluidos en el análisis reducen de forma  significativa el  riesgo de mortalidad CV cuando se comparan entre ellos o con placebo.

Hospitalización por Insuficiencia Cardiaca. 5 ensayos clínicos, 51.246 participantes. Los datos fueron insuficientes para concluir que alguna de las clases de fármacos  redujera de forma significativa este resultado comparada con las otras clases o con placebo.

En resumen,  un excelente análisis, llevado a cabo con una metodología robusta y que nos deja una perla final: la recomendación de  las sulfonilureas como fármaco de elección en pacientes en prevención primaria y mal control metabólico con metformina en monoterapia.

El pasado mes de septiembre el NEJM publicaba el estudio EXSCEL (http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1612917) era evaluar la eficacia y seguridad cardiovasculares de exanetide semanal en pacientes con DM 2.  Se trata de un ensayo clínico pragmático, doble ciego, randomizado frente a placebo. Se seleccionaron pacientes con DM 2, a los que se permitía recibir hasta tres fármacos antidiabéticos orales o insulina más dos fármacos antidiabéticos orales.  Los principales criterios de exclusión fueron: historia  de dos o más hipoglucemias graves en los 12 meses previos, filtrado glomerular < 30  ml/min/1,73 m², historia familiar o personal de carcinoma medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple tipo 2, calcitonina basal > 40ng/ml, o tratamiento previo con aGLP-1.  La variable principal de eficacia fue la habitual, es decir eventos cardiovasculares mayores adversos (ECMA), que incluye mortalidad cardiovascular más IAM e ictus  no mortales. Se establecieron variables secundarias y el análisis se llevo a cabo por intención de tratar y per protocol.  No  hubo periodo de “lavado” previo. El  estudio fue financiado por Astra-Zéneca

En total se incluyeron 14.752 personas, de las cuales un 73,1 % tenían una enfermedad cardiovascular establecida. Los pacientes se aleatorizaron, 1:1,  a recibir una dosis de exanetide 2mg semanal o  placebo. La mediana de tiempo de evolución de la diabetes fue de 12 años. El seguimiento  medio fue de 3,2 años. El 11,4 % del grupo de intervención presentó la variable principal frente a un 12,2 % en el grupo de control (HR 0,91, IC 95% 0,83 a 1,00; p= 0,061). Con respecto a las variables de seguridad incluidas en el estudio los resultados más relevantes fueron: eventos adversos graves 16,8 % en el  grupo de exanetide frente a un 16.6 % en el grupo de placebo,  pancreatitis 0,4 % frente a 0.3 %,  neoplasias 4,8 % frente 4,9 %, hipoglucemias graves 3.4 % frente 3,0%. Ninguna de estas diferencias fueron estadísticamente significativas. Los autores concluyen que en pacientes con DM 2 con o sin antecedentes de enfermedad cardiovascular la incidencia de episodios cardiovasculares graves no fue significativamente diferente entre los tratados con placebo o exanetide semanal.

En resumen: en este ensayo clínico exanetide semanal demostró ser no inferior a placebo en cuanto seguridad cardiovascular,  sin embargo tampoco pudo demostrar ningún beneficio cardiovascular,  al  contrario de lo que ocurrió con liraglutide en el estudio LEADER (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1603827#t=article).

Autor: Antonio Fornos Garrigós. Médico de familia. Subdirector Atención Primaria Departamento Valencia-Hospital General.

Foto: Antonio Fornos