¿Está indicada la prevención primaria cardiovascular con aspirina en pacientes diabéticos?

ESCENARIO. Millones de personas en el mundo, consumen diariamente dosis bajas de aspirina con la esperanza de prevenir eventos cardiovasculares. La eficacia de esta estrategia en la prevención de eventos aterotrombóticos recurrentes ha sido claramente demostrada. Sin embargo, su utilidad en prevención primaria es controvertida.

            Las personas con diabetes mellitus asocian una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (RCV) y un estado procoagulante, por lo que se considera que su tratamiento con aspirina sería de elevado valor potencial para la prevención secundaria, e incluso para la prevención primaria cardiovascular.

            EVIDENCIAS. Son pocos los ensayos clínicos controlados (ECA) que analizan la eficacia y seguridad de aspirina en prevención primaria en población diabética. Ver datos en tabla 1 de los más relevantes. Además, son heterogéneos en cuanto al diseño (abiertos vs doble ciego), características de las poblaciones estudiadas (procedencia, tamaño, prevención primaria vs mixta), dosis de aspirina utilizada (75-650 mg/día) y duración del seguimiento (3 meses a más de 10 años). Podemos afirmar que la calidad de la evidencia es baja. Ninguno de los ECA confirma el supuesto efecto protector de la aspirina. No se observan diferencias estadísticamente significativas en las variables de resultado analizadas: episodios cardiovasculares principales, infarto agudo de miocardio (IMA), ictus, muerte cardiovascular y mortalidad total¹. (Tabla 1)

            Los metaanálisis publicados (De Berardis y cols², 2009; Zhang y cols³, 2009; Butalia y cols⁴, 2011; Xie y cols⁵, 2014) ratifican la ausencia de beneficio del tratamiento con aspirina en prevención primaria respecto a mortalidad total y cardiovascular, así como incidencia de IMA e ictus. Se observa una tendencia favorable a la aspirina, que sólo alcanza significación estadística en el análisis de resultados para algunos subgrupos: incidencia de ictus en mujeres y de IMA en varones. También confirman el daño significativo asociado a la intervención: incremento del riesgo de cualquier sangrado (incluido grave y de ictus hemorrágico).

            Recientemente se ha publicado un nuevo metaanálisis el de Kunutsor SK y cols⁶. Este incluye un total de 10 ECA publicados entre 1988 y 2014 con 16690 sujetos con diabetes. Observó una reducción modesta, pero significativa en los grupos de tratamiento con aspirina para el riesgo de eventos cardiovasculares: RR 0,90 (IC 95% 0,81-0,99). No hubo diferencias entre los grupos en la incidencia de IMA, cardiopatía isquémica, ictus, mortalidad cardiovascular y mortalidad por cualquier causa. La aspirina redujo significativamente la incidencia de IMA en tratamientos con una duración máxima de 5 años. Se observó una mayor incidencia de sangrado gastrointestinal en el grupo tratado con aspirina, sin embargo, se consideró imprecisa y no fue estadísticamente significativa. Ver tabla 2.

            GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA (GPC). Un análisis⁷ de las principales GPC sobre diabetes nacionales (Ministerio de Sanidad) e internacionales (American Heart Association, European Society of Cardiology, National Institute for Health and Care Excellence, American Diabetes Association) confirma una importante heterogeneidad en la metodología utilizada y en las recomendaciones realizadas. Al menos hasta el año 2016 todas recomiendan la prevención primaria con aspirina para los pacientes diabéticos, aunque con diferentes pautas y umbrales de riesgo^8,9.

            CONCLUSIONES Y COMENTARIOS. El beneficio cardiovascular de la aspirina en prevención primaria en personas diabéticas es incierto. El riesgo de sangrado por la administración de aspirina en prevención primaria a personas diabéticas es significativo.

            La evidencia disponible no apoya el uso de aspirina de forma sistemática para la prevención primaria cardiovascular en personas diabéticas y es contraria a las recomendaciones intervencionistas de las GPC.

DATOS BÁSICOS					CARACTERÍSTICAS BASALES					RESULTADOS
Nombre Fecha	Población de origen	Intervención vs a placebo	Tamaño	Tiempo	Edad (años)	Criterio inclusión	Media	♂ (%)	Pre 2ª (%)	MT (%)	MCV (%)	MCo (%)	MCe (%)	CI (%)	ACV (%)	ECV (%)	IC (%)
BMD 1988	Reino Unido	AAS 500 mg/día	5.139	5,8	< 78	Ninguno	ND	100	14.6	1,0	0,3	0,2	-0,2	0,2	-0,4	0,2	0,6
PHS 1989	EE.UU.	AAS 325 mg/48 h	22.071	5	ND	ND	ND	100	ND	0,1	0,0	0  ,2	0,0	0,9	-0,2	0,6	ND
TPT 1998	Reino Unido	AAS 75 mg/día	2.540	6,8	45-69	Alto riesgo	57,3	100	0	-0,3	0,0	-0,2	-0,1	1,9	0,6	ND	ND
HOT 1998	26 países de  Europa y Asia y América	AAS 75 mg/día	18.790	3,8	50-80	TAD 100-115	61,5	53	8,7	0,2	0,1	ND	ND	0,5	0,0	0,6	ND
PPP 2001	Italia	AAS 100 mg/día	4.495	3,6	≥ 65	1+ FRCV	64,7	42	0	0,6	0,6	ND	ND	0,4	0,3	0,8	0,5
WHS 2005	EE.UU.	AAS 100 mg/48 h	39.876	10,1	> 45	Ninguno	54,6	0	0	0,2	0,0	0,0	0,0	0,0	0  ,2	0,2	0,3
POPADAD 2008	Escocia	AAS 100 mg/día	1.276	6,7	≥ 40	DM1 o DM2 + IBT ≤ 0,99	60	44	0	1,1	-1,3	-1,4	0,2	-1,3	2,0	0,2	0,9
JPAD 2008	Japón	AAS 81-100 mg/día	2.539	4,4	30-85	DM2	65	55	0	ND	0,7	0,4	0,3	0,5	0,3	1,3	0,2

 Tabla 1 Resumen de los principales estudios.

               AAS, ácido acetilsalicílico; ACV, accidente cerebrovascular; Co, episodios coronarios; Cr, criterios; Dif, diferencia; DM, diabetes; ECV, episodios cardiovasculares; EEUU, Estados Unidos de América; IC, insuficiencia cardíaca; Mce, mortalidad cerebrovascular; Mco, mortalidad coronaria; Mcv, mortalidad cardiovascular; MT, mortalidad total; ND, no se dan datos; Prev 2ª, prevención secundaria; RAR, reducción absoluta del riesgo; Var, varones. 0,1 resaltados en negrita con significación estadística.

	De Berardis y col. 2009	Zhang y col. 2009	Kunutsor y col. 2016
Revisión sistemática	MEDLINE, Cochrane Library, listas de referencias y artículos de revisión.	MEDLINE, EMBASE y Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados.	MEDLINE, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library y búsqueda manual en noviembre de 2015.
Población incluida	6 trabajos: 10.117 pacientes.	7 trabajos: 11.618 pacientes.	10 trabajos: 16.690 pacientes.
Resultado (RRIC95%): IMA ACV Mortalidad general	0,86 (0,61 a 1,21) 0,83 (0,60 a 1,14) 0,93 (0,82 a 1,05)	0,85 (0,65 a 1,11) 0,83 (0.63 a 1,10) 0,95 (0,85 a 1,06)	0,84 (0,64 a 1,11) 0,86 (0.69 a 1,08) 0,94 (0,83 a 1,05)
Cualquier sangrado Sangrado GI			2,23 (0,79 a 6,34) 2,12 (0,63 a 7,10)
Otros resultados	1. Reducción significativa del riesgo de ACV con dosis de 100 mg o menores vs dosis mayores de 100 mg. 2. Beneficio asociado a tratamientos superiores a 5 años. 3. Reducción del 43% de riesgo de IAM en los hombres (RR 0,57; IC95% 0,34 a 0,94) y no en las mujeres.	1. No hubo aumento significativo del riesgo de hemorragia mayor en el grupo de aspirina. 2. Reducción del riesgo con aspirina de ACV en mujeres y de IAM en los hombres.	1. Reducción modesta pero significativa con aspirina para el combinado MACE: RR 0,90 (IC 95% 0,81-0,99). 2. Aspirina redujo significativamente la incidencia de IMA en tratamientos con duración máxima de 5 años. 3. Mayor incidencia de sangrado gastrointestinal con aspirina, se consideró imprecisa y no significativa. 4. Análisis de subgrupos: el efecto de aspirina difiere según el RCV basal del sujeto; el cumplimiento de la medicación y el sexo.

Tabla 2. Resumen de los principales meta-análisis.

            BIBLIOGRAFÍA. (1). F. Miguel García, A. Merino Senovilla y M.ª J. Montero Alonso. Prevención primaria de la enfermedad cardiovascular con fármacos. AMF 2009 VOL. 5 N.º 7. (2). De Berardis G, Sacco M, Strippoli GF. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339: b453. (3). Zhang C, Sun A, Zhang P. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in patients with diabetes: A meta-analysis. Diabetes Res Clin Pr [Internet]. 2010;87. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2009.09.029 . (4). Butalia S, Leung A,  Ghali  WA,   Rabi  DM. Aspirin effect on the incidence of major adverse cardiovascular events in patients with diabetes mellitus: a  systematic review and 99 meta-analysis. Cardiovasc Diabetol 2011; 10:25. (5). Xie M, Shan Z, Zhang Y, Chen S, Yang W, Bao W, et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events: Meta-analysis of randomized controlled trials and subgroup analysis by sex and diabetes status. PLoS One. 2014;9(10). (6). Kunutsor SK, Seidu S, Khunti K, Divisón JA, Galgo A, Polo J, et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular and all-cause mortality events in diabetes: Updated meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med [Internet]. 2016 Apr 17 [cited 2016 Dec 15];9(6):1–12. Available from: http://dvr.sagepub.com/content/9/4/243.full.pdf (7). Brotons C, Benamouzing R, ilipiak KJ, Limmroth V, Borghi C. A systematic review of aspirin in primary prevention: is it time for a new approach? Am J Cardiovasc Drugs 2014:40256. (8) Navarro-Pérez J, Navarro-Adam A, Orozco- Beltrán, Gil-Guillén V, Carratalá-Munuera C. Guías actuales de práctica clínica en la diabetes mellitus tipo 2: ¿cómo aplicarlas en atención primaria? Aten Primaria 2010;42(Supl 1): S9-15. (9).  Brotons C, Moral I. Prevención primaria de la enfermedad cardiovascular con aspirina: ¿qué dicen las guías de práctica clínica? Aten Primaria 2010;42(9):470-81.

Autor: Paco Carbonell. Médico EAP.  CS Mislata. Departamento de Salud de Manises.

Foto: Antonio Fornos.