MISCELANEA VERANIEGA

A punto de finalizar el  verano retomamos la actividad del blog tras este periodo vacacional. Y lo hacemos repasando los resultados de dos nuevos meta-análisis  publicados en esta fechas estivales que tratan de arrojar luz en dos aspectos interesantes del empleo de los, ahora se denominan así, anticoagulantes orales no vitamina K antagonistas (NAOs) y con una revisión de la combinación sacubitrilo/valsartan ya que se espera que en el próximo mes de octubre se comercialice en nuestro país

El primero  de ellos[i] hace referencia a la eficacia y seguridad de los NAOs en pacientes sometidos a cardioversión (CV), tanto eléctrica como farmacológica. Las guías de práctica clínica recomiendan al menos 3 semanas de anticoagulación oral  previa a la cardioversión seguidas de al menos otras cuatro semanas una vez realizada esta  en pacientes con fibrilación auricular (FA) de duración mayor a 48 horas o de inicio desconocido.  Los NAOs ofrecen una serie de potenciales ventajas, como  su rápido comienzo de acción, su farmacocinética predecible y el rápido efecto anticoagulante que los hacen especialmente atractivos en este escenario. Algunas evidencias  sugieren que el empleo de NAOs en lugar de antagonistas de la vitamina K (AVK) se asocia con un significativamente menor número de CV aplazadas y también de días transcurridos hasta que se realiza la CV. El objetivo de este meta-análisis es valorar la eficacia y seguridad de los NAOs frente a los AVK en pacientes diagnosticados de FA y que han sido sometidos a CV. Se analizaron los datos de pacientes que fueron sometidos a CV de los 4 estudios fundamentales (RE-LY, Rocket AF, ARISTOTLE, ENGAGE_AP TIMMI 48) y del ensayo X-VeRT. En total 3.949 pacientes, a los que se les realizaron 4900 CV. El empleo de NAOs se asoció con un riesgo de ictus/embolismo sistémico similar a los AVK (RR 0.84, IC 95 % 0.34-2.04). Tampoco hubo diferencias significativas en cuanto a las complicaciones hemorrágicas (RR 1.12, IC 95 % 0.52-2.42). Los autores concluyen que los 4 NAOs disponibles en la actualidad son tan efectivos y seguros como los AVK en pacientes con FA  que van a ser sometidos a CV. El estudio sin embargo presenta algunas limitaciones importantes: no dejan de ser un meta-análisis de subgrupos, el único ensayo clínico como tal tenía graves deficiencias metodológicas (diseño PROBE, escasa potencia estadística), cierto grado de heterogeneidad y escasa potencia estadística para detectar diferencias pequeñas dada el pequeño tamaño muestral y la baja tasa de eventos. Tampoco se conocía la calidad de la anticoagulación oral con AVK.  Tendremos que esperar a los resultados de los ensayos clínicos ENSURE-AF con edoxaban y EMANATE con apixaban para despejar estas pequeñas sombras.

El segundo meta-análisis[ii] tenía como objetivo determinar el perfil de seguridad de los NAOs en pacientes con insuficiencia renal. Los autores llevaron a cabo una revisión sistemática y posterior meta-análisis en red para evaluar la seguridad de los NAOs comparada con los AVK en pacientes con ClCr < 50 ml/min (los pacientes con aclaramiento de creatinina (ClCr) por debajo de 30 ml/min fueron excluidos de los ensayos en Fase 3, 25 mL/min en el caso de apixaban, y que no se recomienda su empleo en pacientes con ClCr < 30 mL/min) y entre 50 y 80 mL/min. Se analizaron los datos de  9 EC, tanto en fibrilación auricular como trombo embolismo venoso. En total 94.879 pacientes, de los cuales 40.681 tenían un ClCr de 50 a 80 mL/min y 13,996 por debajo de 50 mL/min. En los pacientes con un Cl/Cr entre 50 y 80 mL/min el empleo de NAO se tradujo en una reducción significativa del riesgo de padecer una hemorragia mayor (RR 0,87%, IC 95% 0,81-0,93, p = 0,0001). En el análisis de subgrupos esta asociación fue significativa solo para apixaban y edoxaban. En los pacientes con ClCr < 50 mL/min este descenso del riesgo no alcanzó la significación estadística. Sin embargo en el análisis de subgrupos tanto apixaban como edoxaban sí que se asociaron con un descenso significativo en el riesgo de sufrir una hemorragia mayor (apixaban RR 0,52, IC 95% 0,40 – 0,68, p < 0.0001, edoxaban RR 0,77, IC 95 % 0,62 – 0,96, p = 0,2). La comparación indirecta realizada mediante meta-análisis en red no demostró diferencias significativas entre los diferentes NAO en pacientes con ClCr entre 50 y 80 mL/min. El pacientes con ClCr < 50 mL/min apixaban se asoció con un riesgo menor de sangrado comparado con los otros NAO. Esta diferencia podría explicarse por su menor porcentaje de excreción renal en su farmacocinética. Los NAO se asociaron también con un menor riesgo de ACVA hemorrágico tanto en pacientes con  ClCr entre 50 y 80 mL/min (RR 0,43, IC 95% 0,33-0,56, p =0,007) como en pacientes con ClCr < 50 mL/min (RR 0,42, IC 95% 0,30-0,61, p < 0,00001).

Por último una breve reseña sobre la asociación sacubitrilo/valsartan que se comercializará en nuestro país el próximo mes de octubre aunque ya fue comercializado en EEUU y Canada el pasado año y en Inglaterra lleva varios meses en el mercado. El sacubitrilo es un inhibidor de la neprilisina, enzima que degrada los péptidos vasoactivos como péptidos natriuréticos, BNP o bradiquinina incrementando sus niveles plásmaticos y por ende contribuyendo a mantener su efecto compensatorio en la patogénesis de la insuficiencia cardiaca (IC). A cambio incrementa también los niveles circulantes de angiotensia II, el mediador “per se” en el desarrollo de la IC por lo que es necesario asociarlo con un ARA II. Las evidencias sobre su seguridad y eficacia en pacientes con IC provienen del ensayo clínico (EC) randomizado y doble ciego PARADIGM-HF[iii]. En este EC se incluyeron 8442 pacientes, con IC grados II a IV de la NYHA y con fracción de eyección ventricular izquierda disminuida (< 40 % inicialmente y luego < 35%) que recibieron sacubitrilo 200 mg/ 12 horas  o 10 mg de enalapril/ 12 horas. La variable principal fue la compuesta por mortalidad cardiovascular + hospitalización por IC. Los pacientes incluidos en el grupo de sacubitrilo tuvieron significativamente menor riesgo de padecer la variable principal (RAR 4.7%, NNT 21 a 2,25 años),   mortalidad cardiovascular (RAR 3.2%, NNT 31), hospitalización por IC (RAR 2.8%, NNT 36) y mortalidad total (RAR 2.8%, NNT 36). Como contrapartida los pacientes se produjeron significativamente más casos de hipotensión sintomática (IAR 4.8%, NNH 21) y de angioedema (19 vs 10) aunque no alcanzaron la significación estadística. El estudio presenta algunas limitaciones: dos fases de preinclusión, que además permitieron obviar los ensayos en fase II, en las que se excluyeron a más de 2000 pacientes que presentaron efectos adversos antes de su inclusión en el estudio, una infrarrepresentación de pacientes en estadio IV (0,7 %) y los pacientes eran más jóvenes (64 años de media) y con un menor porcentaje de mujeres (22 %) que la práctica clínica habitual lo que disminuye su validez externa.

Tanto el NICE como la recién publicada GPC  SIGN de insuficiencia cardiaca  definen claramente donde debemos emplearlo. Así el NICE (https://www.nice.org.uk/guidance/TA388/documents/appraisal-consultation-document) indica que solo debe emplearse en personas que:

• -        Sufren una IC grado II a IV de la NYHA
• -        FEVI < 35 %
• -        En tratamiento con dosis estables de ieca/ ARA II

Por su parte la Guía SIGN (http://www.sign.ac.uk/pdf/SIGN147.pdf) reserva su uso en pacientes con IC, clases II a IV de la NYHA, con FEVI < 40 % con síntomas progresivos a pesar de estar en tratamiento óptimo.

Autor. Antonio Fornos Garrigós. Subdirector médico A.P. Departamento 9

Foto: Antonio Fornos

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[i]Renda G, Zimarino M, Ricci F, et al. Efficacy and Safety of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants After Cardioversion for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Med. 2016 Jun 2. pii: S0002-9343(16)30539-3. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.05.007. (Review) PMID: 27262782

[ii]Raccah BH, Perlman A, Danenberg HD, Pollak A Muszkat M, Matok I. Major Bleeding and Hemorrhagic Stroke With Direct Oral Anticoagulants in Patients With Renal Failure: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials. Chest. 2016 Jun;149(6):1516-24. doi: 10.1016/j.chest.2015.12.029. Epub 2016 Jan 18.

[iii] McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR, PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014 Sep 11; 371(11):993-1004.