Papel de la terapia combinada en el manejo del riesgo cardiovascular asociado a niveles elevados de C-LDL (Consenso de expertos ACC 2016).

            En 2013, la American College of Cardiology y la American Heart Association (ACC/AHA) publican las guías para simplificar el tratamiento del colesterol y reducir así el riesgo cardiovascular en adultos. Ese mismo año, la ACC lanza el proyecto “LDL: Abordar el riesgo”, con el objetivo de intentar dar respuesta a las lagunas relacionadas con el tratamiento de las dislipemias y debatir los avances existentes en el tratamiento del LDL-C. Con el paso del tiempo se han publicado estudios que señalan la eficacia de terapia combinada. Hasta 2013 el uso de otros tratamientos no había demostrado un beneficio adicional o una mayor reducción del riesgo. Se revisan en este nuevo borrador los grupos elaborados por las directrices de ACC/AHA 2013 y se realiza un enfoque para el tratamiento combinado. 

            De acuerdo con la ACC/AHA se realiza hincapié en la necesidad de los cambios en el estilo de vida. Incluso se considera la remisión a los pacientes al nutricionista para la consecución de los objetivos. Se debe evaluar el cumplimiento de forma periódica y siempre antes de iniciar el tratamiento o cuando se vaya a modificar el mismo.

            Monitorización de los niveles de LDL-C, siguiendo las directrices establecidas. Un primer perfil en la visita inicial y un segundo a las 1-12 semanas del inicio de tratamiento. Posteriormente, cada 3-12 meses.

            Algunos pacientes no toleran el tratamiento con estatinas, siendo poco frecuente la intolerancia real y lo más habitual los síntomas relacionados con mialgias y debilidad muscular. Éstos son más frecuentes en mujeres, ancianos y asiáticos. Se debe evaluar mediante historia clínica cuidadosa la relación de los síntomas con el tratamiento con estatinas. Incluso, se puede realizar una discontinuación del tratamiento (el cual debería resolver el cuadro). Si no tolera dosis bajas de tratamiento, se pueden emplear estatinas de vida media larga (3- 1/semana)

OBJETIVO

            Este manuscrito intenta ofrecer nuevas recomendaciones para los médicos y pacientes con respecto al uso de terapias con no estatinas. El objetivo es proporcionar orientación práctica en aquellas situaciones no cubiertas por las directrices de la ACC/AHA de 2013 hasta que se revisen formalmente las nuevas evidencias.

            Establece varios grupos de actuación:
            Pacientes mayores de 21 años con clínica de ECVA, separando en dos subgrupos, los que presentan comorbilidades (DM, evento cardiovascular <3meses, ERC, LPL elevado) y aquellos que presentan de base LDL-C >190mg/dl.

            Para<75 años con ECVA iniciar estatinas de alta intensidad (aumentar si está empleando media o baja intensidad) salvo intolerancia. En este caso, una opción es emplear estatinas de moderada intensidad con el objetivo de reducir LDL-C de un 30-50%.        Para >75 años no hay datos a favor de empleo de estatinas de alta intensidad.

            En pacientes con ECVA sin comorbilidades, iniciar con dosis máxima tolerada de estatinas y valorar consecución de objetivo (reducción >50% -o <100mg/dl de LDL-C-). Si se logra, continuar con el tratamiento haciendo hincapié en los cambios del estilo de vida. Si no se consigue, valorar adherencia (aumentar intensidad de terapia si tolera). Si no existiera tolerancia al tratamiento, remitir a especialista. Valorar introducir fibra y fitoesteroles. Si aún así no se consigue, realizar toma de decisiones compartida con el paciente, valorando tratamiento con no-estatinas (ezetimibe 10mg como primera línea o sequestrant si no existe tolerancia y los TG<300mg/dl). Si no se lograran objetivos, valorar finalmente alirocumab o evolocumab (además de o en lugar de la ezetimiba).

            En pacientes con ECVA con comorbilidades iniciar con dosis máxima tolerada de estatinas (en SCA obtener perfil de lípidos en primeras 24horas) y valorar consecución de objetivo (reducción >50% -o <70mg/dl de LDL-C y HDL>100mg/dl- ). Si se logra, continuar con el tratamiento haciendo hincapié en los cambios del estilo de vida. Si no se logra objetivo, valorar tratamiento con no-estatinas (ezetimibe 10mg como primera). Si finalmente no se consigue, inhibidores de PCSK9.

            En pacientes con ECVA y LDL-C >190mg/dl existe un elevado riesgo cardiovascular. Suelen tratase de pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota/homocigota. En estos casos iniciar tratamiento precoz (remitir a especialista en lípidos si es niño, adolescente o embarazada). El tratamiento se inicia con la dosis máxima tolerada de estatina. El objetivo en este caso es reducción >50% o LDL-C <70mg/dl. Si no se consigue, valorar adherencia y si no estaba en dosis altas, aumentarla. Si aún así no se consigue, valorar tratamiento con no-estatinas (ezetimibe 10mg como primera línea o sequestrant si no existe tolerancia y los TG<300mg/dl). Una alterantiva en estos casos es inicio de inhibidores de PCSK9 (aprobado para este grupo de pacientes). Terapias especializadas como mipomersen, lomitapida o aféresis de LDL, pueden ser necesarios cuando tienen una respuesta inadecuada a las estatinas con o sin ezetimibe e inhibidores de PCSK9.

            LDL-C >190 con o sin FRCVA. Se deben intentar corregir todos los FR asociados e iniciar tratamiento con dosis máxima tolerada de estatinas (objetivo (reducción >50% -o <100mg/dl de LDL-C). Si no se consigue, valorar adherencia (aumentar intensidad de terapia si tolera). Si no existiera tolerancia al tratamiento, remitir a especialista. Si aún así no se consigue, valorar tratamiento con no-estatinas (ezetimibe e inhibidores de PCSK9). La aféresis de LDL puede ser considerada en pacientes con HeFH fenotípica y LDL-C ≥190 mg/dL a pesar de máxima terapia médica, y para todos los pacientes con el fenotipo HoFH con LDL-C ≥300 mg/dL incluyendo terapia evolocumab.

            Los adultos entre las edades de 40-75 años sin ECVA pero con diabetes y colesterol LDL-C de 70-189 mg/dL requiere tratamiento intensificado por alto riesgo de complicaciones.

            En pacientes con diabetes y colesterol LDL-C 70-189 mg/dL con riesgo de ECVA a 10 años <7,5% y sin características de alto riesgo existen evidencias de empleo de estatinas a dosis medias (junto a modificación de estilo de vida). Si no se alcanza objetivo (reducción del 30% de LDL-C o <100mg/dl) intensificar cambios en el estilo de vida y terapia con estatinas. Si finalmente no se cumple, valorar ezetimibe (no sequestrant por riesgo de hipoglucemias). Los inhibidores de PCSK9 no tienen un papel establecido para la prevención primaria de ASCVD en pacientes con diabetes.

            Pacientes diabéticos con colesterol LDL-C entre 70-189 mg/dL y riesgo ECVA a 10 años >10%, se establecen subgrupos de mayor riesgo (ERC, albuminuria, retinopatía, evidencia de aterosclerosis subclínica, niveles elevados de lipoproteína y alta sensibilidad a proteína C-reactiva). Se recomienda manejo de FRCVA y en los subgrupos de mayor riesgo estatinas de alta intensidad. En los pacientes diabético entre 40-65 años se debe evaluar el riesgo cardiovascular a 10 años. En pacientes jóvenes sin ECVA y sin FR debe seguirse las directrices 2013. El único ensayo con estatinas de alta intensidad para prevención primaria no incluyó diabéticos. No obstante, según el comité de expertos la reducción de eventos fue tal que se recomienda alta intensidad en DM de 40-65 años con riesgo a 10 años >7.5%. Si no se alcanza objetivo, combinar con ezetimibe como primera opción. Una alternativa es el colesevelam que tiene efecto ligero hipoglucemiante y puede ser útil en DM con TG en ayunas <300mg/dl. En ausencia de ECVA o LDL>190mg/dl, no existe indicación de inhibidores de PCSK9.

            Los pacientes entre 40-75 años sin ECVA clínica o diabetes, que tienen LDL-C 70-189 mg/dL y un riesgo estimado a 10 años para ECVA ≥7,5%, son un grupo en el que se demostró la eficacia de la terapia con estatinas por la ACC/AHA de 2013. La guía recomienda que estos pacientes sean tratados con estatinas de alta o moderada intensidad.

            En opinión del Comité de expertos, otros tratamientos con no estatinas deben desempeñar un papel limitado en la prevención primaria dada la falta de datos todavía y debe ser reservado su uso sólo para pacientes que no han alcanzado suficiente reducción de LDL-C tras la intensificación de moderada a alta intensidad de estatinas o que han sido rigurosamente evaluados y documentado sistemáticamente para ser intolerantes con estatinas.

            La guía  2013 recomendó también utilizar terapia con estatinas para pacientes con 5% a <7,5% de riesgo a 10 años. Dado el escaso  beneficio adicional que se prevé para este grupo de menor riesgo, el consenso de expertos en este artículo no recomienda el uso rutinario de el tratamiento con otras terapias no estatinas para estos pacientes.

            La prevención primaria de pacientes con riesgo ECVA a 10 años ≥7,5% sin diabetes pero con marcadores de alto riesgo pueden ser considerados para la incorporación de la no-la terapia de las estatinas. El Comité identificó varios marcadores de alto riesgo, incluyendo: riesgo a 10 años de ECVA ≥20%; LDL-C ≥160 mg/dL; historia familiar de ECVA prematura con o sin elevación de la lipoproteína (a); pruebas de aceleración de la aterosclerosis subclínica (p. ej., calcificación de la arteria coronaria); niveles elevados de PCR-as; y otros,  tales como la modificación de las condiciones de ERC, el VIH, y trastornos inflamatorios crónicos. Si un paciente sin marcadores de alto riesgo tiene de un 30% a 50% de descenso de LDL, es razonable continuar con la terapia de las estatinas y continuar supervisando la adherencia a los medicamentos y el estilo de vida y los niveles de LDL-C de la  respuesta a la terapia.

            Si un paciente tiene menos respuesta, con <30% de reducción en los niveles de LDL-C, o tiene ≥1 marcadores de alto riesgo, el médico y el paciente deben abordar la adherencia a la estatina Los pacientes que no pueden tolerar incluso una moderada considerar para la remisión a un especialista en lípidos. El médico y el paciente deben intentar intensificar la modificación del estilo de vida y fibras dietéticas solubles. Si se logra, continuar con el tratamiento haciendo hincapié en los cambios del estilo de vida. Si no se consigue, valorar adherencia (aumentar intensidad de terapia si tolera). Si no existiera tolerancia al tratamiento, remitir a especialista. Valorar introducir fibra y fitoesteroles. Si aún así no se consigue, realizar toma de decisiones compartida con el paciente, valorando tratamiento con no-estatinas (ezetimibe 10mg como primera línea o sequestrant si no existe tolerancia y los TG<300mg/dl). Si no se lograran objetivos, valorar finalmente alirocumab o evolocumab.

Poblaciones especiales:

            Se concluye que es razonable considerar el uso de estatinas en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática de etiología isquémica debido a que tienen una expectativa razonable de sobrevivir el tiempo suficiente para llegar a beneficiarse de la terapia con estatinas. No existen datos del uso de terapias no-estatinas en pacientes con insuficiencia cardiaca y además es un criterio de exclusión en los últimos ensayos con inhibidores de PCSK9

            Se considera a los pacientes con ERC no en diálisis, como un subconjunto de alto riesgo que requieren un mayor descenso de LDL-C. En relación a pacientes en hemodiálisis debe ser individualizado. Las decisiones sobre el uso de estatinas y no estatinas en estos pacientes es una cuestión de juicio clínico. No se recomienda inhibidores de PCSK9 para estos enfermos en el momento actual.

            Las estatinas sólo deben usarse en mujeres premenopáusicas que están utilizando un método anticonceptivo eficaz y que no sean lactantes. Las mujeres que están en tratamiento con fármacos hipolipemiantes deben discontinuar el tratamiento generalmente al menos 1 mes y preferiblemente 3 meses antes de un intento de concepción, o inmediatamente si el paciente ya está embarazada. Si tiene clínica o LDL-C ≥190 mg/dL debe ser asesorada sobre las modificaciones en el estilo de vida intensiva. En casos de alto riesgo, debe monitorizarse el perfil lipídico (tener en cuenta el incremento fisiológico). El tratamiento con Ezetimiba y estatinas puede ser reanudado después de la finalización de la lactancia materna.

            Hay preocupación por el daño fetal asociada con estatinas, aunque los recientes grandes estudios observacionales no han demostrado evidencia de teratogenia.

CONCLUSION

            Desde la publicación de la ACC/AHA de 2013, se ha ido evaluando la seguridad y eficacia de las terapias no-estatina y han proporcionado importante información acerca de los beneficios y perjuicios potenciales de estos agentes en la reducción del riesgo cardiovascular cuando se utiliza en combinación con la terapia de estatinas Además, la aprobación de dos inhibidores de PCSK9 en determinados pacientes de alto riesgo ha hecho surgir un cambio en la orientación del tratamiento con no estatinas.

            Esta decisión de consenso de expertos aborda las brechas actuales en el cuidado de LDL-C para reducir el riesgo de ECVA y construir sobre la base de evidencias establecidas por la ACC/AHA de 2013 unas recomendaciones claras para la reducción del colesterol. Recordando además que una estatina es la forma más eficaz de terapia inicial.

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2. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH et al. 2013 ACC/AHA guideline on the      treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:2889-934.

3. Goff DC, Jr., Lloyd-Jones DM, Bennett G et al. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:2935-59.

4. Raal FJ, Honarpour N, Blom DJ et al. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015;385:341-50.

5. ODYSSEY Outcomes: Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01663402. Accessed 27 February 2016.

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8. Amgen Inc. Repatha Prescribing Information. Revised August 2015. Available at: http://pi.amgen.com/united_states/repatha/repatha_pi_hcp_english.pdf. Accessed 27 February 2016.

Autora: Gemma Mª Canales Esteve, residente MFyC. 

Foto: Antonio Fornos Garrigós