miércoles, 1 de febrero de 2017

COMPARACIÓN EN LA PRÁCTICA CLÍNICA REAL DEL RIESGO DE SANGRADO EN PACIENTES CON FANV TRATADOS CON APIXABAN,DABIGATRÁN,RIVAROXABÁN y WARFARINA


La entrada al blog de este mes versa acerca de la experiencia clínica real de los anticoagulantes no antagonistas de la vitamina   (NACOs), y para ello nos basamos en el siguiente artículo, el cuál nos recuerda ya al inicio, que la FA es una patología prevalente y que supone un aumento del riesgo de ACVA en 15% en todos los grupos de edad y hasta un 30% en mayores de 80 años, siendo la morbimortalidad mayor que en otros tipos de ACVA.
Como todos conocemos, el pilar básico de la prevención es el tratamiento anticoagulante (ACO), con una reducción del riesgo de ACVA hasta un 64% y de un 24 % de la mortalidad con la anticoagulación con antagonistas de la vitamina K (AVK). No obstante, dadas las limitaciones (necesidad de control estricto, variabilidad interidividual, múltiples interacciones, etc ) los NACOs se han convertido en una alternativa del tratamiento con AVK. Los principales  EC de estos  han demostrado una reducción de ACV y embolismo igual o superior a la warfarina, junto con un menor riesgo de hemorragias, especialmente hemorragias intracraneales.  
El artículo tiene como objetivo comparar en la práctica clínica real el riesgo de sangrado en FANV con warfarina, rivaroxaban, apixaban o dabiatrán (no se analiza edoxaban por introducción reciente en el mercado EEUU).

 MATERIAL Y METODOS
Se trata de un estudio de cohortes retrospectivo que emplea una base comercial con los datos de hemorragias mayores desde 2012-2014 (MarketScan Truven) que combina las reclamaciones de pacientes, corporaciones médicas y farmacéuticas permitiendo amplio análisis longitudinal ya que permite generalizar resultados (incluyendo asegurados y sistema Medicare)
Se incluyen pacientes de FANV ≥18 años con inicio de ACO (warfarina, dabigatran, rivaroxaban y apixaban) desde el 1 de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2014 y se excluyen pacientes con TEV, valvulopatías, cirugía cardiaca y embarazo.
Los pacientes fueron seguidos hasta su primer gran episodio de sangrado o bien hasta que existe interrupción del tratamiento, fallecimiento o final del periodo de estudio.
La hemorragia mayor fue definida como el sangrado que requiere hospitalización durante los 30 días después del empleo del anticoagulante y fue identificada mediante las reclamaciones en el hospital, de tal forma que la definición de sangrado mayor se basa en un algoritmo administrativo en el que se incluye la definición clínica que consta en el EC.

METODO ESTADISTICO
               Las características de los pacientes incluyendo edad, sexo, región geográfica, marcadores clínicas y el uso de medicación fueron comparadas usando Kruskal-Wallis y pruebas Chi-cuadrado.  En las características clínicas se incluyó dispepsia, ICA, EAC,DM,HTA,IRC,IMA,ACV,AIT, índice de comorbilidad, score CHADS2 y CHA2DS2-vasc.
Para comparar el riesgo de hemorragia mayor entre pacientes que iniciaron ACO se realizaron comparaciones entre cada una de las cohortes.
La tasa de incidencia de sangrado mayor fue calculada como el número de los primeros eventos hemorrágicos dividido por el tiempo total en riesgo de sangrado mayor en el periodo de estudio, siendo la incidencia de hemorragia mayor comparada mediante curvas de Kaplan Meier
Se realizaron análisis de sensibilidad para probar la solidez de los resultados del estudio.

CONCLUSIONES:
La principal conclusión del estudio es que dabigatran y apixaban presentan menor riesgo de sangrado mayor en comparación con la warfarina, siendo las características de los grupos similares.
No hubo diferencia significativa en el riesgo de sangrado importante entre rivaroxaban y warfarina
Cuando se comparan los NACOs entre si, rivaroxaban presenta un mayor riesgo de hemorragia mayor que apixaban, aunque no se hallaron diferencias significativa entre rivaroxaban y dabigatran. La diferencia en el riesgo de sangrado en aquellos tratados con dabigatran no es estadísticamente significativa cuando se compara con los tratados con apixaban.
Estos datos observacionales del mundo real son coherentes con los ensayo datos de seguridad obtenidos en los EC principales.
El estudio, de hecho, demuestra que, en comparación con warfarina, los pacientes que iniciaron dabigatran tuvieron un riesgo y una incidencia significativamente menor de sangrado importante. En el estudio RELY la tasa de hemorragia mayor fue de 3.36% por año para la warfarina, frente al 2,71 % por año (RR: 0,80; IC 95 %: 0,69 a 0,93; p=0,003) de dabigatran a 110 mg cada 12 horas y de 3.11% al año (RR: 0,93; IC del 95%: 0,81 a 1,07; p=0,31) de 150 mg cada 12 horas. Además, en el análisis de seguridad de dabigatran 150 mg cada 12 horas, no hubo diferencia significativa en el riesgo de hemorragia mayor en comparación con los pacientes que iniciaron la warfarina. En el estudio Rocket-AF las tasas de hemorragia mayor no fueron significativamente diferentes entre la warfarina y el rivaroxaban (HR: 1,03; IC del 95%: 0,96 a 1,11) (14). Similar al ROCKET-AF, el estudio que estamos analizando no encontró diferencias significativas en el riesgo y la incidencia de hemorragia mayor entre rivaroxaban y warfarina.
En el EC  de Aristotle, apixaban mostró una tasa significativamente menor de sangrado mayor en comparación con la warfarina (HR: 0,69; IC del 95%: 0,60-0,80).9 Esta tendencia fue consistente en el estudio realizado en vida real, el cual mostró una incidencia significativamente menor de hemorragia mayor entre los pacientes que iniciaron como apixaban comparada a la warfarina.

BIBLIOGRAFÍA:

1. Real-world comparison of major bleeding risk among non-valvular atrial fibrillation patients initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban, or warfarinA propensity score matched analysis

Gregory Y. H. Lip; Allison Keshishian; Shital Kamble; Xianying Pan; Jack Mardekian; Ruslan Horblyuk; Melissa Hamilton

Autora: Gemma Maria Canales Esteve. Residente MFyC. CS Economista Gay.
Foto: Antonio Fornos Garrigós

miércoles, 18 de enero de 2017

¿Está indicada la prevención primaria cardiovascular con aspirina en pacientes diabéticos?


ESCENARIO. Millones de personas en el mundo, consumen diariamente dosis bajas de aspirina con la esperanza de prevenir eventos cardiovasculares. La eficacia de esta estrategia en la prevención de eventos aterotrombóticos recurrentes ha sido claramente demostrada. Sin embargo, su utilidad en prevención primaria es controvertida.
            Las personas con diabetes mellitus asocian una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (RCV) y un estado procoagulante, por lo que se considera que su tratamiento con aspirina sería de elevado valor potencial para la prevención secundaria, e incluso para la prevención primaria cardiovascular.
            EVIDENCIAS. Son pocos los ensayos clínicos controlados (ECA) que analizan la eficacia y seguridad de aspirina en prevención primaria en población diabética. Ver datos en tabla 1 de los más relevantes. Además, son heterogéneos en cuanto al diseño (abiertos vs doble ciego), características de las poblaciones estudiadas (procedencia, tamaño, prevención primaria vs mixta), dosis de aspirina utilizada (75-650 mg/día) y duración del seguimiento (3 meses a más de 10 años). Podemos afirmar que la calidad de la evidencia es baja. Ninguno de los ECA confirma el supuesto efecto protector de la aspirina. No se observan diferencias estadísticamente significativas en las variables de resultado analizadas: episodios cardiovasculares principales, infarto agudo de miocardio (IMA), ictus, muerte cardiovascular y mortalidad total1. (Tabla 1)

            Los metaanálisis publicados (De Berardis y cols2, 2009; Zhang y cols3, 2009; Butalia y cols4, 2011; Xie y cols5, 2014) ratifican la ausencia de beneficio del tratamiento con aspirina en prevención primaria respecto a mortalidad total y cardiovascular, así como incidencia de IMA e ictus. Se observa una tendencia favorable a la aspirina, que sólo alcanza significación estadística en el análisis de resultados para algunos subgrupos: incidencia de ictus en mujeres y de IMA en varones. También confirman el daño significativo asociado a la intervención: incremento del riesgo de cualquier sangrado (incluido grave y de ictus hemorrágico).
            Recientemente se ha publicado un nuevo metaanálisis el de Kunutsor SK y cols6. Este incluye un total de 10 ECA publicados entre 1988 y 2014 con 16690 sujetos con diabetes. Observó una reducción modesta, pero significativa en los grupos de tratamiento con aspirina para el riesgo de eventos cardiovasculares: RR 0,90 (IC 95% 0,81-0,99). No hubo diferencias entre los grupos en la incidencia de IMA, cardiopatía isquémica, ictus, mortalidad cardiovascular y mortalidad por cualquier causa. La aspirina redujo significativamente la incidencia de IMA en tratamientos con una duración máxima de 5 años. Se observó una mayor incidencia de sangrado gastrointestinal en el grupo tratado con aspirina, sin embargo, se consideró imprecisa y no fue estadísticamente significativa. Ver tabla 2.

            GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA (GPC). Un análisis7 de las principales GPC sobre diabetes nacionales (Ministerio de Sanidad) e internacionales (American Heart Association, European Society of Cardiology, National Institute for Health and Care Excellence, American Diabetes Association) confirma una importante heterogeneidad en la metodología utilizada y en las recomendaciones realizadas. Al menos hasta el año 2016 todas recomiendan la prevención primaria con aspirina para los pacientes diabéticos, aunque con diferentes pautas y umbrales de riesgo8,9.
            CONCLUSIONES Y COMENTARIOS. El beneficio cardiovascular de la aspirina en prevención primaria en personas diabéticas es incierto. El riesgo de sangrado por la administración de aspirina en prevención primaria a personas diabéticas es significativo.
            La evidencia disponible no apoya el uso de aspirina de forma sistemática para la prevención primaria cardiovascular en personas diabéticas y es contraria a las recomendaciones intervencionistas de las GPC.

DATOS BÁSICOS
CARACTERÍSTICAS BASALES
RESULTADOS
Nombre
Fecha
Población de origen
Intervención vs a placebo
Tamaño
Tiempo
Edad
(años)
Criterio inclusión
Media
(%)
Pre
(%)
MT (%)
MCV (%)
MCo
(%)
MCe
(%)
CI (%)
ACV (%)
ECV (%)
IC (%)
BMD
1988
Reino Unido
AAS 500 mg/día
5.139
5,8
< 78
Ninguno
ND
100
14.6

1,0

0,3

0,2

-0,2

0,2

-0,4

0,2

0,6
PHS
1989
EE.UU.
AAS 325 mg/48 h
22.071
5
ND
ND
ND
100
ND

0,1

0,0

0  ,2

0,0

0,9

-0,2

0,6

ND
TPT
1998
Reino Unido
AAS 75 mg/día
2.540
6,8
45-69
Alto riesgo
57,3
100
0

-0,3

0,0

-0,2

-0,1

1,9

0,6
ND
ND
HOT
1998
26 países de
 Europa y Asia
y América
AAS 75 mg/día
18.790
3,8
50-80
TAD 100-115
61,5
53
8,7

0,2

0,1
ND
ND

0,5

0,0

0,6
ND
PPP
2001
Italia
AAS 100 mg/día
4.495
3,6
65
1+ FRCV
64,7
42
0

0,6

0,6
ND
ND

0,4

0,3

0,8

0,5
WHS
2005
EE.UU.
AAS 100 mg/48 h
39.876
10,1
> 45
Ninguno
54,6
0
0

0,2

0,0

0,0

0,0

0,0

0  ,2

0,2

0,3
POPADAD
2008
Escocia
AAS 100 mg/día
1.276
6,7
40
DM1 o DM2 + IBT 0,99
60
44
0

1,1

-1,3

-1,4

0,2

-1,3

2,0

0,2

0,9
JPAD
2008
Japón
AAS 81-100 mg/día
2.539
4,4
30-85
DM2
65
55
0

ND
0,7

0,4

0,3

0,5

0,3

1,3

0,2
 Tabla 1 Resumen de los principales estudios.
               AAS, ácido acetilsalicílico; ACV, accidente cerebrovascular; Co, episodios coronarios; Cr, criterios; Dif, diferencia; DM, diabetes; ECV, episodios cardiovasculares; EEUU, Estados Unidos de América; IC, insuficiencia cardíaca; Mce, mortalidad cerebrovascular; Mco, mortalidad coronaria; Mcv, mortalidad cardiovascular; MT, mortalidad total; ND, no se dan datos; Prev 2ª, prevención secundaria; RAR, reducción absoluta del riesgo; Var, varones. 0,1 resaltados en negrita con significación estadística.

De Berardis y col. 2009
Zhang y col. 2009
Kunutsor y col. 2016
Revisión sistemática
MEDLINE, Cochrane Library, listas de referencias y artículos de revisión.
MEDLINE, EMBASE y Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados.
MEDLINE, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library y búsqueda manual en noviembre de 2015.
Población incluida
6 trabajos: 10.117 pacientes.
7 trabajos: 11.618 pacientes.
10 trabajos: 16.690 pacientes.
Resultado (RRIC95%):
IMA
ACV
Mortalidad general
0,86 (0,61 a 1,21)
0,83 (0,60 a 1,14)
0,93 (0,82 a 1,05)
0,85 (0,65 a 1,11)
0,83 (0.63 a 1,10)
0,95 (0,85 a 1,06)
0,84 (0,64 a 1,11)
0,86 (0.69 a 1,08)
0,94 (0,83 a 1,05)
Cualquier sangrado Sangrado GI


2,23 (0,79 a 6,34)
2,12 (0,63 a 7,10)
Otros resultados
1. Reducción significativa del riesgo de ACV con dosis de 100 mg o menores vs dosis mayores de 100 mg. 2. Beneficio asociado a tratamientos superiores a 5 años. 3. Reducción del 43% de riesgo de IAM en los hombres (RR 0,57; IC95% 0,34 a 0,94) y no en las mujeres.
1. No hubo aumento significativo del riesgo de hemorragia mayor en el grupo de aspirina.
2. Reducción del riesgo con aspirina de ACV en mujeres y de IAM en los hombres.
1. Reducción modesta pero significativa con aspirina para el combinado MACE: RR 0,90 (IC 95% 0,81-0,99). 2. Aspirina redujo significativamente la incidencia de IMA en tratamientos con duración máxima de 5 años. 3. Mayor incidencia de sangrado gastrointestinal con aspirina, se consideró imprecisa y no significativa. 4. Análisis de subgrupos: el efecto de aspirina difiere según el RCV basal del sujeto; el cumplimiento de la medicación y el sexo.

Tabla 2. Resumen de los principales meta-análisis.


            BIBLIOGRAFÍA. (1). F. Miguel García, A. Merino Senovilla y M.ª J. Montero Alonso. Prevención primaria de la enfermedad cardiovascular con fármacos. AMF 2009 VOL. 5 N.º 7. (2). De Berardis G, Sacco M, Strippoli GF. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339: b453. (3). Zhang C, Sun A, Zhang P. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in patients with diabetes: A meta-analysis. Diabetes Res Clin Pr [Internet]. 2010;87. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2009.09.029 . (4). Butalia S, Leung A,  Ghali  WA,   Rabi  DM. Aspirin effect on the incidence of major adverse cardiovascular events in patients with diabetes mellitus: a  systematic review and 99 meta-analysis. Cardiovasc Diabetol 2011; 10:25. (5). Xie M, Shan Z, Zhang Y, Chen S, Yang W, Bao W, et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events: Meta-analysis of randomized controlled trials and subgroup analysis by sex and diabetes status. PLoS One. 2014;9(10). (6). Kunutsor SK, Seidu S, Khunti K, Divisón JA, Galgo A, Polo J, et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular and all-cause mortality events in diabetes: Updated meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med [Internet]. 2016 Apr 17 [cited 2016 Dec 15];9(6):1–12. Available from: http://dvr.sagepub.com/content/9/4/243.full.pdf (7). Brotons C, Benamouzing R, ilipiak KJ, Limmroth V, Borghi C. A systematic review of aspirin in primary prevention: is it time for a new approach? Am J Cardiovasc Drugs 2014:40256. (8) Navarro-Pérez J, Navarro-Adam A, Orozco- Beltrán, Gil-Guillén V, Carratalá-Munuera C. Guías actuales de práctica clínica en la diabetes mellitus tipo 2: ¿cómo aplicarlas en atención primaria? Aten Primaria 2010;42(Supl 1): S9-15. (9).  Brotons C, Moral I. Prevención primaria de la enfermedad cardiovascular con aspirina: ¿qué dicen las guías de práctica clínica? Aten Primaria 2010;42(9):470-81.





Autor: Paco Carbonell. Médico EAP.  CS Mislata. Departamento de Salud de Manises.
Foto: Antonio Fornos.