domingo, 18 de septiembre de 2016

MISCELANEA VERANIEGA


A punto de finalizar el  verano retomamos la actividad del blog tras este periodo vacacional. Y lo hacemos repasando los resultados de dos nuevos meta-análisis  publicados en esta fechas estivales que tratan de arrojar luz en dos aspectos interesantes del empleo de los, ahora se denominan así, anticoagulantes orales no vitamina K antagonistas (NAOs) y con una revisión de la combinación sacubitrilo/valsartan ya que se espera que en el próximo mes de octubre se comercialice en nuestro país
El primero  de ellos[i] hace referencia a la eficacia y seguridad de los NAOs en pacientes sometidos a cardioversión (CV), tanto eléctrica como farmacológica. Las guías de práctica clínica recomiendan al menos 3 semanas de anticoagulación oral  previa a la cardioversión seguidas de al menos otras cuatro semanas una vez realizada esta  en pacientes con fibrilación auricular (FA) de duración mayor a 48 horas o de inicio desconocido.  Los NAOs ofrecen una serie de potenciales ventajas, como  su rápido comienzo de acción, su farmacocinética predecible y el rápido efecto anticoagulante que los hacen especialmente atractivos en este escenario. Algunas evidencias  sugieren que el empleo de NAOs en lugar de antagonistas de la vitamina K (AVK) se asocia con un significativamente menor número de CV aplazadas y también de días transcurridos hasta que se realiza la CV. El objetivo de este meta-análisis es valorar la eficacia y seguridad de los NAOs frente a los AVK en pacientes diagnosticados de FA y que han sido sometidos a CV. Se analizaron los datos de pacientes que fueron sometidos a CV de los 4 estudios fundamentales (RE-LY, Rocket AF, ARISTOTLE, ENGAGE_AP TIMMI 48) y del ensayo X-VeRT. En total 3.949 pacientes, a los que se les realizaron 4900 CV. El empleo de NAOs se asoció con un riesgo de ictus/embolismo sistémico similar a los AVK (RR 0.84, IC 95 % 0.34-2.04). Tampoco hubo diferencias significativas en cuanto a las complicaciones hemorrágicas (RR 1.12, IC 95 % 0.52-2.42). Los autores concluyen que los 4 NAOs disponibles en la actualidad son tan efectivos y seguros como los AVK en pacientes con FA  que van a ser sometidos a CV. El estudio sin embargo presenta algunas limitaciones importantes: no dejan de ser un meta-análisis de subgrupos, el único ensayo clínico como tal tenía graves deficiencias metodológicas (diseño PROBE, escasa potencia estadística), cierto grado de heterogeneidad y escasa potencia estadística para detectar diferencias pequeñas dada el pequeño tamaño muestral y la baja tasa de eventos. Tampoco se conocía la calidad de la anticoagulación oral con AVK.  Tendremos que esperar a los resultados de los ensayos clínicos ENSURE-AF con edoxaban y EMANATE con apixaban para despejar estas pequeñas sombras.
El segundo meta-análisis[ii] tenía como objetivo determinar el perfil de seguridad de los NAOs en pacientes con insuficiencia renal. Los autores llevaron a cabo una revisión sistemática y posterior meta-análisis en red para evaluar la seguridad de los NAOs comparada con los AVK en pacientes con ClCr < 50 ml/min (los pacientes con aclaramiento de creatinina (ClCr) por debajo de 30 ml/min fueron excluidos de los ensayos en Fase 3, 25 mL/min en el caso de apixaban, y que no se recomienda su empleo en pacientes con ClCr < 30 mL/min) y entre 50 y 80 mL/min. Se analizaron los datos de  9 EC, tanto en fibrilación auricular como trombo embolismo venoso. En total 94.879 pacientes, de los cuales 40.681 tenían un ClCr de 50 a 80 mL/min y 13,996 por debajo de 50 mL/min. En los pacientes con un Cl/Cr entre 50 y 80 mL/min el empleo de NAO se tradujo en una reducción significativa del riesgo de padecer una hemorragia mayor (RR 0,87%, IC 95% 0,81-0,93, p = 0,0001). En el análisis de subgrupos esta asociación fue significativa solo para apixaban y edoxaban. En los pacientes con ClCr < 50 mL/min este descenso del riesgo no alcanzó la significación estadística. Sin embargo en el análisis de subgrupos tanto apixaban como edoxaban sí que se asociaron con un descenso significativo en el riesgo de sufrir una hemorragia mayor (apixaban RR 0,52, IC 95% 0,40 – 0,68, p < 0.0001, edoxaban RR 0,77, IC 95 % 0,62 – 0,96, p = 0,2). La comparación indirecta realizada mediante meta-análisis en red no demostró diferencias significativas entre los diferentes NAO en pacientes con ClCr entre 50 y 80 mL/min. El pacientes con ClCr < 50 mL/min apixaban se asoció con un riesgo menor de sangrado comparado con los otros NAO. Esta diferencia podría explicarse por su menor porcentaje de excreción renal en su farmacocinética. Los NAO se asociaron también con un menor riesgo de ACVA hemorrágico tanto en pacientes con  ClCr entre 50 y 80 mL/min (RR 0,43, IC 95% 0,33-0,56, p =0,007) como en pacientes con ClCr < 50 mL/min (RR 0,42, IC 95% 0,30-0,61, p < 0,00001).
Por último una breve reseña sobre la asociación sacubitrilo/valsartan que se comercializará en nuestro país el próximo mes de octubre aunque ya fue comercializado en EEUU y Canada el pasado año y en Inglaterra lleva varios meses en el mercado. El sacubitrilo es un inhibidor de la neprilisina, enzima que degrada los péptidos vasoactivos como péptidos natriuréticos, BNP o bradiquinina incrementando sus niveles plásmaticos y por ende contribuyendo a mantener su efecto compensatorio en la patogénesis de la insuficiencia cardiaca (IC). A cambio incrementa también los niveles circulantes de angiotensia II, el mediador “per se” en el desarrollo de la IC por lo que es necesario asociarlo con un ARA II. Las evidencias sobre su seguridad y eficacia en pacientes con IC provienen del ensayo clínico (EC) randomizado y doble ciego PARADIGM-HF[iii]. En este EC se incluyeron 8442 pacientes, con IC grados II a IV de la NYHA y con fracción de eyección ventricular izquierda disminuida (< 40 % inicialmente y luego < 35%) que recibieron sacubitrilo 200 mg/ 12 horas  o 10 mg de enalapril/ 12 horas. La variable principal fue la compuesta por mortalidad cardiovascular + hospitalización por IC. Los pacientes incluidos en el grupo de sacubitrilo tuvieron significativamente menor riesgo de padecer la variable principal (RAR 4.7%, NNT 21 a 2,25 años),   mortalidad cardiovascular (RAR 3.2%, NNT 31), hospitalización por IC (RAR 2.8%, NNT 36) y mortalidad total (RAR 2.8%, NNT 36). Como contrapartida los pacientes se produjeron significativamente más casos de hipotensión sintomática (IAR 4.8%, NNH 21) y de angioedema (19 vs 10) aunque no alcanzaron la significación estadística. El estudio presenta algunas limitaciones: dos fases de preinclusión, que además permitieron obviar los ensayos en fase II, en las que se excluyeron a más de 2000 pacientes que presentaron efectos adversos antes de su inclusión en el estudio, una infrarrepresentación de pacientes en estadio IV (0,7 %) y los pacientes eran más jóvenes (64 años de media) y con un menor porcentaje de mujeres (22 %) que la práctica clínica habitual lo que disminuye su validez externa.
Tanto el NICE como la recién publicada GPC  SIGN de insuficiencia cardiaca  definen claramente donde debemos emplearlo. Así el NICE (https://www.nice.org.uk/guidance/TA388/documents/appraisal-consultation-document) indica que solo debe emplearse en personas que:

  • -        Sufren una IC grado II a IV de la NYHA
  • -        FEVI < 35 %
  • -        En tratamiento con dosis estables de ieca/ ARA II
Por su parte la Guía SIGN (http://www.sign.ac.uk/pdf/SIGN147.pdf) reserva su uso en pacientes con IC, clases II a IV de la NYHA, con FEVI < 40 % con síntomas progresivos a pesar de estar en tratamiento óptimo.


Autor. Antonio Fornos Garrigós. Subdirector médico A.P. Departamento 9
Foto: Antonio Fornos




[i]Renda G, Zimarino M, Ricci F, et al. Efficacy and Safety of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants After Cardioversion for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Med. 2016 Jun 2. pii: S0002-9343(16)30539-3. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.05.007. (Review) PMID: 27262782
[ii]Raccah BH, Perlman A, Danenberg HD, Pollak A Muszkat M, Matok I. Major Bleeding and Hemorrhagic Stroke With Direct Oral Anticoagulants in Patients With Renal Failure: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials. Chest. 2016 Jun;149(6):1516-24. doi: 10.1016/j.chest.2015.12.029. Epub 2016 Jan 18.
[iii] McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR, PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014 Sep 11; 371(11):993-1004.

sábado, 2 de julio de 2016

Papel de la terapia combinada en el manejo del riesgo cardiovascular asociado a niveles elevados de C-LDL (Consenso de expertos ACC 2016).



            En 2013, la American College of Cardiology y la American Heart Association (ACC/AHA) publican las guías para simplificar el tratamiento del colesterol y reducir así el riesgo cardiovascular en adultos. Ese mismo año, la ACC lanza el proyecto LDL: Abordar el riesgo, con el objetivo de intentar dar respuesta a las lagunas relacionadas con el tratamiento de las dislipemias y debatir los avances existentes en el tratamiento del LDL-C. Con el paso del tiempo se han publicado estudios que señalan la eficacia de terapia combinada. Hasta 2013 el uso de otros tratamientos no había demostrado un beneficio adicional o una mayor reducción del riesgo. Se revisan en este nuevo borrador los grupos elaborados por las directrices de ACC/AHA 2013 y se realiza un enfoque para el tratamiento combinado. 
            De acuerdo con la ACC/AHA se realiza hincapié en la necesidad de los cambios en el estilo de vida. Incluso se considera la remisión a los pacientes al nutricionista para la consecución de los objetivos. Se debe evaluar el cumplimiento de forma periódica y siempre antes de iniciar el tratamiento o cuando se vaya a modificar el mismo.
            Monitorización de los niveles de LDL-C, siguiendo las directrices establecidas. Un primer perfil en la visita inicial y un segundo a las 1-12 semanas del inicio de tratamiento. Posteriormente, cada 3-12 meses.
            Algunos pacientes no toleran el tratamiento con estatinas, siendo poco frecuente la intolerancia real y lo más habitual los síntomas relacionados con mialgias y debilidad muscular. Éstos son más frecuentes en mujeres, ancianos y asiáticos. Se debe evaluar mediante historia clínica cuidadosa la relación de los síntomas con el tratamiento con estatinas. Incluso, se puede realizar una discontinuación del tratamiento (el cual debería resolver el cuadro). Si no tolera dosis bajas de tratamiento, se pueden emplear estatinas de vida media larga (3- 1/semana)
OBJETIVO
            Este manuscrito intenta ofrecer nuevas recomendaciones para los médicos y pacientes con respecto al uso de terapias con no estatinas. El objetivo es proporcionar orientación práctica en aquellas situaciones no cubiertas por las directrices de la ACC/AHA de 2013 hasta que se revisen formalmente las nuevas evidencias.
            Establece varios grupos de actuación:
           
Pacientes mayores de 21 años con clínica de ECVA, separando en dos subgrupos, los que presentan comorbilidades (DM, evento cardiovascular <3meses, ERC, LPL elevado) y aquellos que presentan de base LDL-C >190mg/dl.
            Para<75 años con ECVA iniciar estatinas de alta intensidad (aumentar si está empleando media o baja intensidad) salvo intolerancia. En este caso, una opción es emplear estatinas de moderada intensidad con el objetivo de reducir LDL-C de un 30-50%.        Para >75 años no hay datos a favor de empleo de estatinas de alta intensidad.
            En pacientes con ECVA sin comorbilidades, iniciar con dosis máxima tolerada de estatinas y valorar consecución de objetivo (reducción >50% -o <100mg/dl de LDL-C-). Si se logra, continuar con el tratamiento haciendo hincapié en los cambios del estilo de vida. Si no se consigue, valorar adherencia (aumentar intensidad de terapia si tolera). Si no existiera tolerancia al tratamiento, remitir a especialista. Valorar introducir fibra y fitoesteroles. Si aún así no se consigue, realizar toma de decisiones compartida con el paciente, valorando tratamiento con no-estatinas (ezetimibe 10mg como primera línea o sequestrant si no existe tolerancia y los TG<300mg/dl). Si no se lograran objetivos, valorar finalmente alirocumab o evolocumab (además de o en lugar de la ezetimiba).
            En pacientes con ECVA con comorbilidades iniciar con dosis máxima tolerada de estatinas (en SCA obtener perfil de lípidos en primeras 24horas) y valorar consecución de objetivo (reducción >50% -o <70mg/dl de LDL-C y HDL>100mg/dl- ). Si se logra, continuar con el tratamiento haciendo hincapié en los cambios del estilo de vida. Si no se logra objetivo, valorar tratamiento con no-estatinas (ezetimibe 10mg como primera). Si finalmente no se consigue, inhibidores de PCSK9.
            En pacientes con ECVA y LDL-C >190mg/dl existe un elevado riesgo cardiovascular. Suelen tratase de pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota/homocigota. En estos casos iniciar tratamiento precoz (remitir a especialista en lípidos si es niño, adolescente o embarazada). El tratamiento se inicia con la dosis máxima tolerada de estatina. El objetivo en este caso es reducción >50% o LDL-C <70mg/dl. Si no se consigue, valorar adherencia y si no estaba en dosis altas, aumentarla. Si aún así no se consigue, valorar tratamiento con no-estatinas (ezetimibe 10mg como primera línea o sequestrant si no existe tolerancia y los TG<300mg/dl). Una alterantiva en estos casos es inicio de inhibidores de PCSK9 (aprobado para este grupo de pacientes). Terapias especializadas como mipomersen, lomitapida o aféresis de LDL, pueden ser necesarios cuando tienen una respuesta inadecuada a las estatinas con o sin ezetimibe e inhibidores de PCSK9.
            LDL-C >190 con o sin FRCVA. Se deben intentar corregir todos los FR asociados e iniciar tratamiento con dosis máxima tolerada de estatinas (objetivo (reducción >50% -o <100mg/dl de LDL-C). Si no se consigue, valorar adherencia (aumentar intensidad de terapia si tolera). Si no existiera tolerancia al tratamiento, remitir a especialista. Si aún así no se consigue, valorar tratamiento con no-estatinas (ezetimibe e inhibidores de PCSK9). La aféresis de LDL puede ser considerada en pacientes con HeFH fenotípica y LDL-C 190 mg/dL a pesar de máxima terapia médica, y para todos los pacientes con el fenotipo HoFH con LDL-C 300 mg/dL incluyendo terapia evolocumab.
            Los adultos entre las edades de 40-75 años sin ECVA pero con diabetes y colesterol LDL-C de 70-189 mg/dL requiere tratamiento intensificado por alto riesgo de complicaciones.
            En pacientes con diabetes y colesterol LDL-C 70-189 mg/dL con riesgo de ECVA a 10 años <7,5% y sin características de alto riesgo existen evidencias de empleo de estatinas a dosis medias (junto a modificación de estilo de vida). Si no se alcanza objetivo (reducción del 30% de LDL-C o <100mg/dl) intensificar cambios en el estilo de vida y terapia con estatinas. Si finalmente no se cumple, valorar ezetimibe (no sequestrant por riesgo de hipoglucemias). Los inhibidores de PCSK9 no tienen un papel establecido para la prevención primaria de ASCVD en pacientes con diabetes.
            Pacientes diabéticos con colesterol LDL-C entre 70-189 mg/dL y riesgo ECVA a 10 años >10%, se establecen subgrupos de mayor riesgo (ERC, albuminuria, retinopatía, evidencia de aterosclerosis subclínica, niveles elevados de lipoproteína y alta sensibilidad a proteína C-reactiva). Se recomienda manejo de FRCVA y en los subgrupos de mayor riesgo estatinas de alta intensidad. En los pacientes diabético entre 40-65 años se debe evaluar el riesgo cardiovascular a 10 años. En pacientes jóvenes sin ECVA y sin FR debe seguirse las directrices 2013. El único ensayo con estatinas de alta intensidad para prevención primaria no incluyó diabéticos. No obstante, según el comité de expertos la reducción de eventos fue tal que se recomienda alta intensidad en DM de 40-65 años con riesgo a 10 años >7.5%. Si no se alcanza objetivo, combinar con ezetimibe como primera opción. Una alternativa es el colesevelam que tiene efecto ligero hipoglucemiante y puede ser útil en DM con TG en ayunas <300mg/dl. En ausencia de ECVA o LDL>190mg/dl, no existe indicación de inhibidores de PCSK9.
            Los pacientes entre 40-75 años sin ECVA clínica o diabetes, que tienen LDL-C 70-189 mg/dL y un riesgo estimado a 10 años para ECVA 7,5%, son un grupo en el que se demostró la eficacia de la terapia con estatinas por la ACC/AHA de 2013. La guía recomienda que estos pacientes sean tratados con estatinas de alta o moderada intensidad.
            En opinión del Comité de expertos, otros tratamientos con no estatinas deben desempeñar un papel limitado en la prevención primaria dada la falta de datos todavía y debe ser reservado su uso sólo para pacientes que no han alcanzado suficiente reducción de LDL-C tras la intensificación de moderada a alta intensidad de estatinas o que han sido rigurosamente evaluados y documentado sistemáticamente para ser intolerantes con estatinas.
            La guía  2013 recomendó también utilizar terapia con estatinas para pacientes con 5% a <7,5% de riesgo a 10 años. Dado el escaso  beneficio adicional que se prevé para este grupo de menor riesgo, el consenso de expertos en este artículo no recomienda el uso rutinario de el tratamiento con otras terapias no estatinas para estos pacientes.
            La prevención primaria de pacientes con riesgo ECVA a 10 años 7,5% sin diabetes pero con marcadores de alto riesgo pueden ser considerados para la incorporación de la no-la terapia de las estatinas. El Comité identificó varios marcadores de alto riesgo, incluyendo: riesgo a 10 años de ECVA 20%; LDL-C 160 mg/dL; historia familiar de ECVA prematura con o sin elevación de la lipoproteína (a); pruebas de aceleración de la aterosclerosis subclínica (p. ej., calcificación de la arteria coronaria); niveles elevados de PCR-as; y otros,  tales como la modificación de las condiciones de ERC, el VIH, y trastornos inflamatorios crónicos. Si un paciente sin marcadores de alto riesgo tiene de un 30% a 50% de descenso de LDL, es razonable continuar con la terapia de las estatinas y continuar supervisando la adherencia a los medicamentos y el estilo de vida y los niveles de LDL-C de la  respuesta a la terapia.
            Si un paciente tiene menos respuesta, con <30% de reducción en los niveles de LDL-C, o tiene 1 marcadores de alto riesgo, el médico y el paciente deben abordar la adherencia a la estatina Los pacientes que no pueden tolerar incluso una moderada considerar para la remisión a un especialista en lípidos. El médico y el paciente deben intentar intensificar la modificación del estilo de vida y fibras dietéticas solubles. Si se logra, continuar con el tratamiento haciendo hincapié en los cambios del estilo de vida. Si no se consigue, valorar adherencia (aumentar intensidad de terapia si tolera). Si no existiera tolerancia al tratamiento, remitir a especialista. Valorar introducir fibra y fitoesteroles. Si aún así no se consigue, realizar toma de decisiones compartida con el paciente, valorando tratamiento con no-estatinas (ezetimibe 10mg como primera línea o sequestrant si no existe tolerancia y los TG<300mg/dl). Si no se lograran objetivos, valorar finalmente alirocumab o evolocumab.


Poblaciones especiales:
            Se concluye que es razonable considerar el uso de estatinas en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática de etiología isquémica debido a que tienen una expectativa razonable de sobrevivir el tiempo suficiente para llegar a beneficiarse de la terapia con estatinas. No existen datos del uso de terapias no-estatinas en pacientes con insuficiencia cardiaca y además es un criterio de exclusión en los últimos ensayos con inhibidores de PCSK9
            Se considera a los pacientes con ERC no en diálisis, como un subconjunto de alto riesgo que requieren un mayor descenso de LDL-C. En relación a pacientes en hemodiálisis debe ser individualizado. Las decisiones sobre el uso de estatinas y no estatinas en estos pacientes es una cuestión de juicio clínico. No se recomienda inhibidores de PCSK9 para estos enfermos en el momento actual.
            Las estatinas sólo deben usarse en mujeres premenopáusicas que están utilizando un método anticonceptivo eficaz y que no sean lactantes. Las mujeres que están en tratamiento con fármacos hipolipemiantes deben discontinuar el tratamiento generalmente al menos 1 mes y preferiblemente 3 meses antes de un intento de concepción, o inmediatamente si el paciente ya está embarazada. Si tiene clínica o LDL-C 190 mg/dL debe ser asesorada sobre las modificaciones en el estilo de vida intensiva. En casos de alto riesgo, debe monitorizarse el perfil lipídico (tener en cuenta el incremento fisiológico). El tratamiento con Ezetimiba y estatinas puede ser reanudado después de la finalización de la lactancia materna.
            Hay preocupación por el daño fetal asociada con estatinas, aunque los recientes grandes estudios observacionales no han demostrado evidencia de teratogenia.
CONCLUSION
            Desde la publicación de la ACC/AHA de 2013, se ha ido evaluando la seguridad y eficacia de las terapias no-estatina y han proporcionado importante información acerca de los beneficios y perjuicios potenciales de estos agentes en la reducción del riesgo cardiovascular cuando se utiliza en combinación con la terapia de estatinas Además, la aprobación de dos inhibidores de PCSK9 en determinados pacientes de alto riesgo ha hecho surgir un cambio en la orientación del tratamiento con no estatinas.
            Esta decisión de consenso de expertos aborda las brechas actuales en el cuidado de LDL-C para reducir el riesgo de ECVA y construir sobre la base de evidencias establecidas por la ACC/AHA de 2013 unas recomendaciones claras para la reducción del colesterol. Recordando además que una estatina es la forma más eficaz de terapia inicial.

1.2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk. A Report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus DocumentsLloyd-Jones DM, et al. 2016 Lipid Pathway. Downloaded From: http://content.onlinejacc.org/ on 04/03/2016
2. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH et al. 2013 ACC/AHA guideline on the      treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:2889-934.
3. Goff DC, Jr., Lloyd-Jones DM, Bennett G et al. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:2935-59.
4. Raal FJ, Honarpour N, Blom DJ et al. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015;385:341-50.
5. ODYSSEY Outcomes: Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01663402. Accessed 27 February 2016.
6. Merck and Co., Inc. Zetia Prescribing Information. Revised August 2013. Available at: www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/zetia/zetia_pi.pdf. Accessed 27 February 2016.
7. Sanofi Aventis, US, LLC. Praluent Prescribing Information. Revised October 2015. Available at: http://products.sanofi.us/praluent/praluent.pdf. Accessed 27 February 2016.

8. Amgen Inc. Repatha Prescribing Information. Revised August 2015. Available at: http://pi.amgen.com/united_states/repatha/repatha_pi_hcp_english.pdf. Accessed 27 February 2016.

Autora: Gemma Mª Canales Esteve, residente MFyC. 
Foto: Antonio Fornos Garrigós